· 1.  Nombre del medicamento
· 2.  Composición cualitativa y cuantitativa
· 3.  Forma farmacéutica
· 4.  Datos clínicos
· 5.  Propiedades farmacológicas
· 6.  Datos farmacéuticos
· 7.  Titular de la autorización de la comercialización
· 8.  Número(s) de autorización de comercialización
· 9.  Fecha de la primera autorización/renovación de la autorización
· 10.Fecha de la revisión del texto

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Femara® 2,5 mg comprimidos recubiertos con película

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2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Principio activo: letrozol
Cada comprimido recubierto con película contiene 2.5 mg de letrozol
Lista de excipientes, en 6.1

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3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimidos recubiertos con película
Comprimidos recubiertos con película, amarillo oscuro, redondos, ligeramente biconvexos con bordes biselados. En una cara la impresión “FV” y en la otra “CG”.

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4. DATOS CLINICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas

• Tratamiento adyuvante de continuación del cáncer de mama temprano hormonodependiente en mujeres postmenopáusicas que hayan recibido con anterioridad una terapia adyuvante estándar con tamoxifeno durante 5 años.
• Tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado hormonodependiente en mujeres postmenopáusicas.
• Cáncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopáusico natural o provocado artificialmente, tras recaída o progresión de la enfermedad, que hayan sido tratadas anteriormente con antiestrógenos.

4.2 Posología y forma de administración
Pacientes adultos y de edad avanzada
La dosis recomendada de Femara es de 2.5 mg una vez al día. No se precisa ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.
En la indicación de tratamiento adyuvante de continuación, se dispone de una experiencia clínica de dos años (mediana de duración del tratamiento).
En pacientes con enfermedad avanzada o metastásica, el tratamiento con Femara debería continuarse hasta que la progresión del tumor sea evidente.
Niños
No procede.
Pacientes con disfunción renal y/o hepática
No se precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina mayor de 30 ml/min.
No existen datos suficientes en casos de insuficiencia renal  con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min o en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo" y 5.2 "Propiedades farmacocinéticas").

4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Estado endocrino premenopáusico.  Embarazo, lactancia (ver 5.3 "Datos preclínicos sobre seguridad").

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Femara no se ha investigado en un número suficiente de pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min.
Femara sólo se ha estudiado en un número limitado de pacientes no metastásicas con diferentes grados de función hepática: insuficiencia hepática de leve a moderada y severa. En hombres voluntarios no enfermos de cáncer con disfunción hepática grave (cirrosis hepática y Child-Pugh grado C), la exposición sistémica y la vida media aumentaron de 2 a 3 veces en comparación con voluntarios sanos. Por tanto, Femara deberá administrarse con precaución y tras una evaluación cuidadosa del cociente riesgo/beneficio potencial en tales pacientes (ver 5.2 “Propiedades Farmacocinéticas”).
Femara es un potente agente que disminuye los estrógenos. En la indicación de tratamiento adyuvante de continuación, la duración mediana de seguimiento de 28 meses es insuficiente para valorar el riesgo de fractura asociado con el uso a largo plazo de letrozol. Las mujeres con antecedentes de osteoporosis y/o fracturas o con un riesgo aumentado de osteoporosis deberían someterse a una evaluación de densidad mineral ósea antes del inicio del tratamiento y controlarse para el desarrollo de la osteoporosis durante y después del tratamiento con letrozol. El tratamiento o profilaxis de la osteoporosis debería iniciarse cuando sea apropiado y controlarse cuidadosamente.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Estudios de interacción clínica con cimetidina y warfarina indicaron que la administración conjunta de Femara con estos fármacos no produce interacciones clínicamente significativas.
Además, una revisión de la base de datos de ensayos clínicos no indicó evidencia de otras interacciones clínicamente relevantes con otros fármacos prescritos frecuentemente.
Hasta la fecha no existe experiencia clínica sobre el uso de Femara en combinación con otros agentes antineoplásicos.
In vitro, letrozol inhibe los isoenzimas 2A6del citocromo P450  y, moderadamente, 2C19. CYP2A6 no tiene un papel importante en el metabolismo del fármaco. Por tanto, deberá tenerse precaución durante la administración concomitante de fármacos cuya disposición depende principalmente de estos isoenzimas y cuyo índice terapéutico es estrecho.


4.6 Embarazo y lactancia
Letrozol está contraindicado en mujeres antes de la menopausia, en el embarazo y durante la lactancia (ver 5.3 "Datos preclínicos sobre seguridad").

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria
Puesto que se ha observado fatiga y mareos con el uso de Femara y de forma poco frecuente se ha notificado somnolencia, se recomienda precaución al conducir o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas
Femara fue generalmente bien tolerado en todos los estudios de tratamiento de primera línea y segunda línea del cáncer de mama avanzado. Hasta aproximadamente un tercio de las pacientes tratadas con Femara en la indicación metastática y hasta aproximadamente el 40% de las pacientes tratadas en la indicación adyuvante de continuación (ambos brazos, Femara y placebo) puede esperarse que presenten reacciones adversas. Generalmente, las reacciones adversas observadas son principalmente de naturaleza leve o moderada.
En los ensayos clínicos de apoyo a las indicaciones metastásicas las reacciones adversas más frecuentemente observadas en los ensayos clínicos fueron sofocos (10,8%), náuseas (6,9%) y fatiga (5,0%). Muchas de las reacciones adversas pueden atribuirse a la respuesta farmacológica normal de la supresión de estrógenos (por ejemplo, sofocos, alopecia y hemorragias vaginales).
En la indicación adyuvante de continuación, se registraron significativamente con más frecuencia las siguientes reacciones adversas independientemente de la causalidad con Femara que con placebo – sofocos (50,7% frente a 44,3%), artralgia/artritis (28,5% frente a 23,2%) y mialgia (10,2% frente a 7,0%). La mayoría de estas reacciones adversas se observaron durante el primer año de tratamiento. Se observó una incidencia superior, pero no significativa de osteoporosis y fracturas óseas en las pacientes que recibieron Femara en comparación con las que recibieron placebo (7,5% frente a 6,3% y 6,7% frente a 5,9%, respectivamente).
En los ensayos clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización de Femara se han acumulado las  reacciones adversas que se listan a continuación en la Tabla 1:

Tabla 1
Las reacciones adversas se clasifican por frecuencias, primero las más frecuentes, utilizando la convención siguiente: muy frecuente >10%, frecuente >1% - <10%, poco frecuente >0,1% - <1%, rara >0,01% – <0,1 %, muy rara < 0,01%, incluyendo casos aislados.

Infecciones e infestaciones Poco frecuente:        Infección del tracto urinario Neoplasmas benignos y malignos (incluyendo quistes y pólipos) Poco frecuente:        Dolor tumoral (no aplicable en la indicación adyuvante de continuación) Trastornos del sistema sanguíneo y linfático Poco frecuente:        Leucopenia Trastornos del metabolismo y nutrición Frecuente:        Anorexia, aumento del apetito, hipercolesterolemia Poco frecuente:        Edema generalizado Trastornos psiquiátricos Poco frecuente:        Depresión, ansiedad incluyendo nerviosismo, irritabilidad Trastornos del sistema nervioso Frecuente:        Cefalea, mareo Poco frecuente:        Somnolencia, insomnio, deterioro de la memoria, disestesia incluyendo parestesia, hipoestesia, trastornos del gusto Rara:        Accidente cerebrovascular Trastornos oculares Poco frecuente:        Cataratas, irritación ocular, visión borrosa  Trastornos cardíacos Poco frecuente:        Palpitaciones, taquicardia Trastornos vasculares Poco frecuente:        Tromboflebitis incluyendo tromboflebitis superficial y profunda, hipertensión Rara:        Embolismo pulmonar, trombosis arterial, infarto Cerebrovascular Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuente:        Disnea Trastornos gastrointestinales Frecuente:        Náuseas, vómitos, dispepsia, estreñimiento, diarrea Poco frecuente:        Dolor abdominal, estomatitis, sequedad de boca Trastornos hepato-biliares Poco frecuente:        Aumento de los enzimas hepáticos Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos Muy frecuente:        Aumento de la sudoración Frecuente:        Alopecia, erupciones incluyendo erupción eritematosa, maculopapular, psoriaforme y vesicular Poco frecuente:        Prurito, sequedad de piel, urticaria Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos Frecuente:        Mialgia, dolor óseo, artralgia, artritis, osteoporosis, fracturas óseas Trastornos renales y urinarios Poco frecuente:        Poliuria Trastornos del sistema reproductor y de la mama Poco frecuente:        Hemorragias vaginales, pérdidas vaginales, sequedad vaginal, dolor de las mamas Trastornos generales y condiciones en el punto de administración Muy frecuente:        Sofocos, cansancio, incluyendo astenia Frecuente:        Malestar, edema periférico Poco frecuente:        Pirexia, sequedad de mucosas, sed Investigaciones Frecuente:        Aumento de peso Poco frecuente:        Pérdida de peso

4.9 Sobredosificación
Se han descrito casos aislados de sobredosificación con Femara.
No se conocen tratamientos específicos para la sobredosificación; el tratamiento debería ser sintomático y de apoyo.

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5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Clasificación farmacoterapéutica
Inhibidor enzimático/L02BG
Inhibidor no esteroideo de la aromatasa (inhibidor de la biosíntesis de estrógenos); agente antineoplásico.

Efectos farmacodinámicos
En la terapia endocrina, la eliminación de la estimulación del crecimiento mediada por estrógenos es un requisito previo para la respuesta tumoral en aquellos casos en los que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos. En las mujeres postmenopáusicas, los estrógenos proceden principalmente de la acción del enzima aromatasa, que convierte los andrógenos -principalmente androstendiona y testosterona- en estrona y estradiol. La supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el propio tejido neoplásico puede conseguirse por lo tanto mediante una inhibición específica del enzima aromatasa.
Letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa. Inhibe el enzima aromatasa por unión competitiva al grupo hemo del citocromo P 450 de la aromatasa, dando lugar a una reducción de la síntesis de estrógenos en todos los tejidos donde está presente.
En mujeres postmenopáusicas sanas, dosis únicas de 0.1, 0.5 y 2.5 mg de letrozol suprimen la estrona y estradiol séricos en un 75-78% y 78% de los niveles basales respectivamente. La supresión máxima se alcanzó en 48-78 h.
En pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, dosis diarias de 0.1 a 5 mg suprimen la concentración plasmática de estradiol, estrona, y sulfato de estrona en un 75%-95% de los niveles basales en todas las pacientes tratadas. Con dosis de 0.5 mg y superiores, muchos de los valores de estrona y de sulfato de estrona están por debajo del límite de detección en los ensayos, lo que indica que se alcanza una mayor supresión estrogénica con estas dosis. La supresión estrogénica se mantuvo durante todo el tratamiento en todas las pacientes.
Letrozol es un inhibidor altamente específico de la actividad de la aromatasa. No se observó deterioro de la esteroidogénesis adrenal. No se hallaron cambios clínicamente relevantes en los niveles plasmáticos de cortisol, aldosterona, 11-deoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona, ACTH, ni en la actividad de la renina plasmática, en mujeres postmenopáusicas tratadas con una dosis diaria de entre 0.1 a 5 mg de letrozol. La prueba de estimulación de la ACTH realizada después de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0.1, 0.25, 0,5, 1, 2.5 y 5 mg no mostró disminución de la producción de aldosterona o cortisol. Por tanto, no es necesaria una adición suplementaria de glucocorticoides y mineralocorticoides.
No se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstendiona y testosterona) en las mujeres postmenopáusicas sanas tratadas con dosis únicas de 0.1, 0.5 y 2.5 mg de letrozol ni en las concentraciones plasmáticas de androstendiona en pacientes postmenopáusicas tratadas con dosis diarias de 0.1 a 5 mg de letrozol, lo que indica que el bloqueo de la síntesis de estrógenos no produce acumulación de precursores androgénicos. Los niveles plasmáticos de LH y FSH y la función tiroidea evaluada por la captación de TSH, T4 y T3 no se vieron afectados por letrozol.

Tratamiento adyuvante de continuación
En un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, realizado en más de 5100 pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama primario con receptor positivo o desconocido, las pacientes que se mantuvieron libres de la enfermedad tras completar el tratamiento adyuvante con tamoxifeno (4,5 a 6 años) fueron asignadas aleatoriamente a Femara o placebo.

El análisis final condujo a una mediana de seguimiento de aproximadamente 28 meses (el 25% de las pacientes fueron seguidas durante al menos 38 meses) y mostró que Femara reducía el riesgo de recurrencia en un 42% en comparación con placebo (cociente de riesgo (HR) 0,58; P=0,00003). Se observó el beneficio estadísticamente significativo en SLE a favor de letrozol independientemente del estado nodal – ganglio negativo, cociente de riesgo (HR) 0,48, P= 0,002; ganglio positivo, cociente de riesgo (HR) 0,61. 0,83, P=0,002.

Para el objetivo secundario de supervivencia global (SG) se registraron un total de 113 muertes (51 Femara, 62 placebo). En total, no hubo una diferencia significativa entre los tratamientos por lo que se refiere a la SG (cociente de riesgo (HR) 0,82; P=0,29).

Los resultados preliminares (la mediana de duración del seguimiento fue de 20 meses desde el subestudio de densidad mineral ósea (DMO) (222 pacientes incluidas) demostró que, a los dos años, en comparación con el valor basal, las pacientes que recibieron letrozol se asociaron con cambios en la DMO en la cadera (disminución media del 3% en la DMO de la cadera en comparación con el 0,4% del grupo placebo (P=0,048). No se observó una diferencia estadísticamente significativa en los cambios de la DMO en la columna vertebral.

En el subestudio de DMO fue obligatorio un suplemento de calcio y vitamina D concomitante.

Los resultados preliminares (la mediana de duración y seguimiento fue de 28 meses) del subestudio de lípidos (310 pacientes incluidos) no mostró una diferencia significativa entre los brazos de Femara y placebo. En el estudio principal la incidencia de eventos cardiovasculares isquémicos fue comparable entre los brazos de tratamiento (6,8% frente a 6,5%).

No se observaron diferencias significativas en los resúmenes de las puntuaciones globales físicas y mentales, lo que sugiere sobretodo, que letrozol no  empeoró la calidad de vida en relación a placebo. Se observaron diferencias de tratamiento a favor de placebo en las valoraciones de pacientes en particular las medidas de funcionamiento físico, dolor corporal, vitalidad y función sexual y vasomotora. A pesar de ser estadísticamente significativas, estas diferencias no se consideraron clínicamente relevantes.

Tratamiento de primera línea
Se llevó a cabo un ensayo clínico doble ciego, controlado, comparando 2,5 mg de Femara (letrozol) versus 20 mg de tamoxifeno como terapia de primera línea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. En 907 mujeres, letrozol fue superior a tamoxifeno en el tiempo hasta la progresión (objetivo principal) y en la respuesta global objetiva, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento y el beneficio clínico.
Los resultados se resumen  en la tabla 2:

Tabla 2.  Resultados de una mediana de seguimiento de 32 meses

Variable Estadística Femara n=453 Tamoxifeno n=454 Tiempo hasta la progresión Mediana ( IC 95% para la mediana) 9,4 meses (8,9, 11,6 meses) 6,0 meses (5,4, 6,3 meses)   Cociente de riesgo (IC 95% para HR) P 0,78 (0,62, 0,83) <0,0001 Tasa de respuesta objetiva (TRO) RC+RP (IC 95% por tasa) 145 (32%) (28, 36%) 95 (21%) (17, 25%)   Odds ratio (IC 95% para odds ratio) P 1,78 (1,32, 2,40) 0,0002 Tasa de beneficio clínico total RC + RP + NC ³ 24 semanas 226 (50%) 173 (38%)   Odds ratio (IC 95% para odds ratio) P 1,62 (1,24, 2,11) 0,0004 Tiempo hasta el fracaso del tratamiento Mediana (IC 95% para la mediana) 9,1 meses (8,6, 9,7 meses) 5,7 meses (3,7, 6,1 meses)   Cociente de riesgo (IC 95% para HR) P 0,73 (0,64, 0,84) < 0,0001

El tiempo hasta la progresión fue significativamente más prolongado, y la tasa de respuesta fue significativamente superior para letrozol que para tamoxifeno en pacientes con tumores con estado de receptor desconocido así como para aquéllos con estado de receptor positivo. De manera similar, el tiempo hasta la progresión fue significativamente más prolongado, y la tasa de respuesta significativamente superior para letrozol independientemente de si se había administrado tratamiento adyuvante con antiestrógenos o no. El tiempo hasta la progresión fue significativamente más prolongado para letrozol independientemente de la localización predominante de la enfermedad. La mediana de tiempo hasta la progresión fue casi el doble para las pacientes con Femara con sólo enfermedad en el tejido blando (mediana 12,1 meses para Femara, 6,4 meses para tamoxifeno) y para pacientes con metástasis viscerales (mediana 8,3 meses para Femara, 4,6 meses para tamoxifeno). La tasa de respuesta fue significativamente superior para Femara en pacientes con sólo enfermedad en el  tejido blando (50% frente a 34% para Femara y tamoxifeno, respectivamente), y para pacientes con metástasis viscerales (28% Femara frente a 17% tamoxifeno).

El diseño del estudio permitía el cruce de las pacientes al otro tratamiento durante la progresión o salir del estudio. Aproximadamente el 50% de las pacientes cambiaron al grupo de tratamiento opuesto y el cruce se completó virtualmente en 36 meses. La mediana de tiempo hasta el cruce fue de 17 meses (de Femara a tamoxifeno) y de 13 meses (de tamoxifeno a Femara).

La terapia con Femara en el tratamiento de primera línea del cáncer del mama avanzado dio lugar a una mediana de supervivencia total de 34 meses en comparación con los 30 meses de tamoxifeno (ensayo de log rank P = 0,53, no significativo). Se asoció una mejor supervivencia con Femara hasta un mínimo de 24 meses. La tasa de supervivencia a los 24 meses fue del 64% para el grupo tratado con Femara frente al 58% del grupo tratado con tamoxifeno. La ausencia de ventaja de Femara sobre la supervivencia total pudo explicarse mediante el diseño cruzado del estudio.

La duración total del tratamiento endocrino (“tiempo hasta la quimioterapia”) fue significativamente más prolongado para Femara (mediana 16,3 meses, IC 95% 15 a 18 meses) que para tamoxifeno (mediana 9,3 meses, IC 95% 8 a 12 meses) (log rank P=0,0047).

Tratamiento de segunda línea
Se realizaron dos ensayos clínicos controlados en los que se compararon dos dosis de letrozol (0,5 mg y 2,5 mg) con acetato de megestrol y aminoglutetimida, respectivamente, en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado y previamente tratadas con antiestrógenos.
El periodo de tiempo hasta la progresión no fue significativamente diferente entre letrozol 2,5 mg y acetato de megestrol (P=0,07). Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de letrozol 2,5 mg comparado con acetato de megestrol en el índice de respuesta tumoral objetiva global (24% vs 16%, P=0,04), y en el periodo de tiempo hasta fracaso del tratamiento (P=0,04). La supervivencia global no fue significativamente diferente entre los dos grupos (P=0,2).
En el segundo estudio, el índice de respuesta no fue significativamente diferente entre letrozol 2,5 mg y aminoglutetimida (P=0,06). Letrozol 2,5 mg fue estadísticamente superior a aminoglutetimida en cuanto al periodo de tiempo hasta progresión (P=0,008), periodo de tiempo hasta fracaso del tratamiento (P=0,003) y supervivencia global (P=0,002).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Letrozol se absorbe rápida y completamente desde el tracto gastrointestinal (biodisponibilidad absoluta media: 99.9%). Los alimentos disminuyen ligeramente la velocidad  de absorción (tmax mediana: 1 hora en ayunas versus 2 horas con la comida; Cmax media: 129 * 20.3 nmol/l en ayunas versus 98.7 * 18.6 nmol/l con la comida), pero no altera la magnitud de la absorción (AUC). Este efecto menor en la velocidad de absorción no se considera clínicamente relevante y por lo tanto letrozol puede administrarse independientemente de las comidas.

Distribución
Letrozol se une a las proteínas plasmáticas en un 60% aproximadamente, principalmente a albúmina (55%). La concentración de letrozol en eritrocitos es aproximadamente del 80% de la concentración en plasma. Después de la administración de 2.5 mg de letrozol marcado con 14C, aproximadamente el 82% de la radioactividad en plasma correspondía al compuesto inalterado. La exposición sistémica a los metabolitos es, por lo tanto, baja. Letrozol se distribuye rápida y extensamente hacia los tejidos. Su volumen aparente de distribución en estado estacionario es aproximadamente de 1.87*0.47 l/kg.

Metabolismo y eliminación
El aclaramiento metabólico a un metabolito carbinol, inactivo farmacológicamente, es la vía de eliminación principal de letrozol (CLm = 2.1 l/h) pero es relativamente lento cuando se compara con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Se observó que los isoenzimas del citocromo P 450, 3A4 y 2A6 eran capaces de convertir letrozol en este metabolito. La formación de metabolitos menos frecuentes no identificados y la excreción renal y fecal directa juegan sólo un papel menor en la eliminación global de letrozol. Durante las dos semanas siguientes a la administración de 2.5 mg de letrozol marcado con 14C a voluntarias postmenopáusicas sanas, se recuperó en orina un 88.2 ? 7.6% de la radioactividad y en heces un 3.8 + 0.9%. Por lo menos un 75% de la radioactividad recuperada en la orina en 216 horas (84.7 * 7.8% de la dosis) se atribuía al glucurónido del metabolito carbinol, un 9% aproximadamente a dos metabolitos no identificados y un 6% a letrozol inalterado.
La semivida de eliminación terminal aparente en plasma es de unos dos días. Tras administración diaria de 2.5 mg se alcanzan niveles en estado estacionario en 2-6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son aproximadamente 7 veces mayores que las concentraciones tras una dosis única de 2.5 mg, mientras que son 1.5 a 2 veces mayores que los valores en estado estacionario predichos a partir de las concentraciones tras una dosis única, indicando una ligera no linealidad en la farmacocinética de letrozol tras la administración diaria de 2.5 mg. Teniendo en cuenta que se mantienen niveles en estado estacionario con el tiempo, puede concluirse que no se produce acumulación continua de letrozol.

La edad no afecta a la farmacocinética de letrozol.

Poblaciones especiales
En un estudio con 19 voluntarios con diversos grados de disfunción renal (aclaramiento de creatinina de 24 horas: 9-116 ml/min) no se observó efecto en la farmacocinética de letrozol después de que se les administrara una dosis única de 2.5 mg. En un estudio similar con pacientes con diversos grados de disfunción hepática, los valores medios del AUC de los voluntarios con deterioro hepático moderado (Child-Pugh grado B) fue un 37% mayor que los de los sujetos normales, pero dentro del rango observado en sujetos sin deterioro funcional. En un estudio comparando la farmacocinética de letrozol después de una dosis oral única en ocho sujetos de sexo masculino con cirrosis hepática y disfunción hepática grave (Child-Pugh grado C) con la farmacocinética en voluntarios sanos (N = 8), el AUC y el t1/2 aumentaron en un 95 y 187 % respectivamente. Por tanto, Femara debe administrarse con precaución y después de considerar el posible riesgo/beneficio en este tipo de pacientes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En una serie de estudios de seguridad preclínica llevados a cabo con especies animales estándar, no se encontraron indicios de toxicidad sistémica o en órganos diana.
Letrozol mostró un bajo grado de toxicidad aguda en roedores expuestos a dosis de hasta 2000 mg/kg. En perros, letrozol causó signos de toxicidad moderada a dosis de 100 mg/kg.
En estudios de toxicidad de hasta 12 meses con dosis repetidas en ratas y en perros, los principales hallazgos observados pueden atribuirse a la acción farmacológica de la sustancia activa. El nivel de no efecto adverso fue de 0.3 mg/kg en ambas especies.
Investigaciones in vivo e in vitro sobre el potencial mutagénico de letrozol no revelaron indicios de genotoxicidad.
En un estudio de carcinogénesis de 104 semanas en ratas, no se observó ningún tumor relacionado con el tratamiento en las ratas macho. En las ratas hembra se encontró una baja incidencia de tumores de mama benignos y malignos con todas las dosis de letrozol.
La administración oral de letrozol a ratas gestantes resultó en un ligero aumento de la incidencia de malformaciones fetales en los animales tratados. Sin embargo, no se ha podido demostrar si ello era una consecuencia indirecta de las propiedades farmacológicas (inhibición de la biosíntesis de estrógenos) o a un efecto directo del propio letrozol.
Las observaciones preclínicas se limitaron a aquellas asociadas a la acción farmacológica ya conocida que es la única de interés en la seguridad en humanos derivada de los estudios en animales.
Estos resultados refuerzan las contraindicaciones propuestas en el apartado 4.3 "Contraindicaciones" y 4.6 "Embarazo y lactancia".

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6. DATOS FARMACEUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Anhídrido silícico coloidal, celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, almidón de maíz, glicolato sódico de almidón, hipromelosa, macrogol 8000, talco, dióxido de titanio (E 171) y óxido de hierro amarillo (E 172).

6.2 Incompatibilidades
No aplicable.

6.3 Período de validez
5 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el embalaje original para proteger de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Blíster de Al/PVC/PE/PVDC
Tamaño de envase: 30 comprimidos en envase blíster.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación
No existen instrucciones específicas de uso/manipulación.

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7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona

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8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
61.528

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9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10 Septiembre 1997

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10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Febrero 2005