1.  Resumen de la sección
 2.  Zometa® en el tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor
 3.  Referencias

Resumen de la sección

Experiencia clínica en la hipercalcemia secundaria a tumores malignos—Resumen de la sección
Los datos clínicos disponibles demuestran que Zometa® (ácido zoledrónico) es bien tolerado y altamente eficaz en la normalización del calcio sérico. Los ensayos pivotales sobre pacientes con hipercalcemia moderada a severa inducida por tumores han demostrado la superioridad de Zometa® sobre pamidronato disódico con respecto a la proporción de pacientes que alcanzan una respuesta completa (por ejemplo, normalización del nivel de CSC < 2,7 mmol/L) al día 10, y con respecto a la duración de la normalización del calcio. La superior eficacia y comodidad de Zometa®, que puede ser infundida de forma segura durante 15 minutos, son la base científica que defiende la utilización potencial de Zometa® como el nuevo tratamiento estándar para la hipercalcemia inducida por tumor.

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Introducción

Los bisfosfonatos son el tratamiento de elección actual de la hipercalcemia inducida por tumores, y 60 a 90 mg de pamidronato disódico es el estándar internacional de tratamiento con bisfosfonatos. Sin embargo, según los datos de estudios clínicos, hasta un 40% de los pacientes no responden al tratamiento con pamidronato disódico. Por tanto, existe una necesidad de mejorar el tratamiento para poder servir las necesidades de estos pacientes con HIT. Zometa® ha sido extensamente investigado en pacientes oncológicos con HIT, y esta fue la primera indicación de Zometa®. En este contexto, 4 mg de Zometa® fueron superiores a 90 mg de pamidronato disódico en dos grandes estudios multicéntricos, paralelos, concurrentes, aleatorizados sobre 287 pacientes de Norte América, Europa y Australia. No se observaron diferencias en cuanto al perfil de seguridad de Zometa® y pamidronato disódico en estos ensayos clínicos.

Ensayo fase I de búsqueda de dosis (protocolo CJ/HC1)

Se realizó un estudio abierto de búsqueda de dosis sobre 33 pacientes oncológicos para determinar una dosis no tóxica de Zometa® que consiguiera una normocalcemia en al menos el 80% de los pacientes con HIT (> 2,73 mmol/L) tras rehidratación.¹ Las dosis evaluadas fueron 0,002, 0,005, 0,01, 0,02, y 0,04 mg/kg (en dosis única) infundida durante una media de 30 minutos. Estas dosis corresponden a una dosificación entre 0,12 y 2,4 mg para un paciente medio de 60 kg. Treinta pacientes cumplieron los requisitos para ser incluidos en un análisis de eficacia. El diagnóstico más frecuente fue cáncer de mama (n=9), y 14 pacientes (54%) presentaron metástasis óseas. El nivel basal medio de CSC tras 24 horas de rehidratación IV fue de 3,0 mmol/L (rango: 2,75 a 3,91 mmol/L).

Normalización del calcio (n=30)
Las dosis eficaces fueron 0,02 y 0,04 mg/kg (una dosificación de 1,2 y 2,4 mg para un individuo medio de 60 kg). Ambas dosis normalizaron el CSC y el ratio calcio/creatinina en la mayoría de los pacientes dentro de los primeros 2 o 3 días. (Figura 3.1).¹ La normocalcemia se consiguió en 2 a 3 días y la duración de la normocalcemia superó los 21 días en el grupo que recibió 0,04 mg/kg.
     · A dosis de 0,02 mg/kg, 5 de 5 pacientes (100%) alcanzó la normocalcemia.
     · A dosis de 0,04 mg/kg, 14 de 15 pacientes (93%) alcanzó la normocalcemia.
     · A dosis inferiores, 3 de 10 pacientes (30%) alcanzó la normocalcemia.
Eventos adversos (n=33)
Zometa® fue bien tolerado. Los efectos adversos más frecuentes fueron fiebre transitoria e hipopotasemia.
     · 10 pacientes (30%) desarrollaron fiebre
     · 7 pacientes (21%) desarrollaron hipopotasemia transitoria.
     · 3 pacientes (10%) desarrollaron hipocalcemia transitoria.

Figura 3.1- Media ± error estándar de la media de CSC y del ratio calcio/creatinina en pacientes tratados con Zometa® 0,02 mg/kg (n=5) o 0,04 mg/kg (n=15). Los niveles de referencia están indicados mediante unas cajas sombreadas. Reimpreso con permiso de Body et al. ¹

Discusión/conclusiones
Zometa® fue bien tolerado y normaliza de forma eficaz los niveles séricos de calcio con dosis extremadamente bajas. Una minoría de pacientes experimentó hipopotasemia e hipocalcemia transitorias; estos efectos adversos están frecuentemente asociados con el tratamiento con bisfosfonatos. El único efecto adverso con repercusión clínica fue una fiebre transitoria de intensidad leve a moderada, que ocurrió en un 30% de los pacientes. La fiebre se asocia frecuentemente con bisfosfonatos y puede asociarse con una reacción en la fase aguda.

Dos ensayos idénticos, paralelos, concurrentes, multicéntricos, aleatorizados, doble-ciego, doble-simulación, fase II/III fueron realizados para evaluar dos dosis de Zometa® (4 u 8 mg) versus pamidronato disódico 90 mg en el tratamiento de la HIT de intensidad moderada a severa, definida como un nivel basal de CSC = 3,00 mmol/L (12 mg/dl).² Estos son los ensayos comparativos mas grandes jamás realizados sobre el tratamiento con bisfosfonatos en pacientes con HIT. El motivo por el que se quiere evaluar las dosis de 4 y 8 mg en estos ensayos clínicos se basa en los resultados de los estudios en fase I sobre pacientes con metástasis óseas, que indicaron existir una relación dosis – respuesta con respecto a los efectos de Zometa® sobre los marcadores de reabsorción ósea, especialmente NTX.³ Estos ensayos indican que el máximo efecto de Zometa® sobre la reabsorción ósea se observa con dosis de 4 a 8 mg.

Diseño del estudio
Los pacientes con HIT recibieron una dosis IV única de Zometa® (4 ó 8 mg) administrada a través de una infusión de 5 minutos o una infusión de 2 horas de 90 mg de pamidronato disódico. Cualquier paciente que sufriera una recaída o fuera refractario al tratamiento inicial con Zometa® o pamidronato disódico era candidato a ser retratado con 8 mg de Zometa® en la segunda fase del ensayo. La principal variable de eficacia fue la respuesta completa, definida como unos niveles de CSC menores o iguales a 2,70 mmol/L (10,8 mg/dl) al día 10. Las variables secundarias de eficacia incluyeron tiempo hasta la recaída, duración de la respuesta completa, duración de la respuesta, eficacia del retratamiento con Zometa® sobre los pacientes en recaída o refractarios, y efectos sobre los marcadores bioquímicos de reabsorción ósea. Los pacientes fueron evaluados durante 56 días o hasta que sus niveles de CSC fueran superiores o iguales a 2,90 mmol/L (11,6 mg/dl).
Un total de 287 pacientes fueron aleatorizados en estos dos ensayos: 138 pacientes en el ensayo de Norte América y 149 en el ensayo de Europa/Australia.
Doscientos setenta y cinco pacientes fueron candidatos para el análisis de eficacia durante el protocolo: 86 pacientes en el grupo tratado con Zometa® 4 mg; 90 pacientes en el grupo tratado con Zometa® 8 mg; 99 pacientes en el grupo tratado con pamidronato disódico 90 mg. La seguridad del tratamiento fue evaluada en todos los 287 pacientes. Además, 70 pacientes que recayeron después de alcanzar una respuesta completa o fueron refractarios a al tratamiento inicial con Zometa® o pamidronato disódico fueron retratados con 8 mg de Zometa®.; 69 de estos pacientes fueron candidatos para el análisis de eficacia del retratamiento. Tal y como se describe en los protocolos, los datos de estos dos ensayos han sido reunidos y el análisis de los datos conjuntos se presenta aquí.

Demografía de los pacientes
Las características clínicas y demográficas basales fueron generalmente comparables entre los grupos de tratamiento (tabla 3.1).³ Los niveles basales de CSC fueron similares en los tres grupos de tratamiento; los niveles basales medios de CSC para todos los pacientes fue de 3,47 mmol/L (13,9 mg/dl).
Aproximadamente, un 60% de los pacientes eran varones y cerca del 80% eran blancos. La proporción de pacientes con tumores malignos de mama versus tumores malignos hematológicos era mayor en el grupo de tratamiento con Zometa® 4 mg que en el grupo de Zometa® 8 mg o pamidronato disódico.
Un bajo porcentaje de pacientes (< 11%) en cualquier grupo de tratamiento, y un 8% en global fueron tratados con bisfosfonatos durante el año previo a la inclusión en este estudio. Las características demográficas de los pacientes fueron también similares entre los ensayos de Norte América y los de Europa/Australia.

Normalización del calcio sérico
     · La tasa de respuesta completa fue significativamente superior para Zometa® que para pamidronato disódico (figura 3.2)³; Zometa® 4 mg y 8 mg fueron superiores a 90 mg de pamidronato disódico en la normalización del calcio sérico.
       • En el día 4 (45% y 56% [ p=0,021] versus 33%, respectivamente)
       • En el día 7 (83% [ p=0,005] y 83% [ p=0,010] versus 64%, respectivamente)
       • En el día 10 (88% [ p=0,002] y 87% [ p=0,015] versus 70%, respectivamente)
     · No se observaron diferencias significativas en las tasas de respuesta completa entre el grupo de Zometa® 4 y 8 mg.
     · Zometa® fue eficaz, independientemente de los niveles basales de CSC, niveles basales de PTHrP, ratio nitrógeno ureico en sangre/creatina, o la presencia o ausencia de metástasis óseas. En contraste, pamidronato disódico fue mucho menos efectivo en pacientes con HIT humoral (tasa de respuesta completa del 61% en el día 10) que en pacientes con metástasis óseas (tasa de respuesta completa del 80% en el día 10).

Figura 3.2- Proporción de pacientes que alcanzan una respuesta completa según grupo de tratamiento. Datos de Major et al.²

Los pacientes tratados con Zometa® alcanzaron una normalización del CSC de una forma más rápida que el grupo tratado con pamidronato disódico. Los niveles medios de CSC en los días 4, 7 y 10 fueron significativamente más bajos (p < = 0,05) en los pacientes tratados con Zometa® versus los pacientes tratados con pamidronato disódico. (Figura 3.3).³

Figura 3.3- Niveles medios de CSC en situación basal y en los días 4, 7 y 10 para los pacientes tratados con Zometa® 4 mg u 8 mg) o pamidronato (90 mg). Se indican los criterios de entrada en el protocolo (CSC media > 3,00 mmol/L [12,0 mg/dl]; línea continua) y los valores de normalización (CSC media < = 2,7 mmol/L [ 10,8 mg/dl]; línea punteada). Reimpreso con permiso de Major et al.²

Duración de la respuesta
     ·La mediana del tiempo hasta la recaída fue de 30 días (p =0,001) y 40 días (p=0,007) para el grupo tratado con Zometa® 4 mg y Zometa® 8 mg respectivamente, versus 17 días para el grupo tratado con pamidronato disódico (Tabla 3.2)³
     · La mediana de la duración de la respuesta completa fue de 32 y 43 días en el grupo tratado con Zometa® 4 y 8 mg espectivamente, versus 18 días para el grupo tratado con pamidronato. *
     · La mediana de la duración de la respuesta fue de 33 y 43 días para el grupo tratado con Zometa® 4 y 8 mg respectivamente, versus 22 días en el grupo tratado con pamidronato. *
* No se realizó un análisis estadístico de la duración de la respuesta o la respuesta completa, debido a que esto era un subgrupo de toda la población del estudio.

El tiempo hasta la recaída fue significativamente más prolongado para el grupo de pacientes tratados con Zometa® (Figura 3.4).³ Existió una mejoría estadísticamente significativa de la mediana de tiempo hasta la recaída para el grupo tratado con Zometa® 4 mg y Zometa® 8 mg versus pamidronato disódico (p< 0,001 y p= 0,007, respectivamente)

Figura 3.4- Tiempo hasta la recaída en análisis combinados de los protocolos 036/037 Reimpreso con permiso de Major et al.²

Retratamiento de los pacientes en recaída/refractarios
De los 70 pacientes en recaída o refractarios al tratamiento inicial con Zometa® o pamidronato disódico, 69 pacientes fueron retratados con 8 mg de Zometa® y 36 (52%) pacientes alcanzaron una respuesta completa al décimo día. Tras el retratamiento con 8 mg de Zometa®, los valores medios de CSC descendieron de 3,17 mmol/L a 2,71 mmol/L al decimo día. La mediana de duración de la respuesta completa fue de 12,8 días; la mediana de duración de la respuesta fue de 14,8 días. La mediana de tiempo hasta la recaída fue de 10,4 días.

Seguridad
Zometa® fue bien tolerado tanto en su dosis de 4 mg como en su dosis de 8 mg. Los efectos adversos más frecuentes fueron fiebre, anemia, náuseas, estreñimiento y disnea (Tabla 3.3).3 La frecuencia de cada uno de los efectos adversos fue similar entre los grupos tratados con Zometa® 4 mg, Zometa® 8 mg o pamidronato disódico 90 mg. Tal y como se sospechaba, los efectos adversos relacionados con el fármaco fueron similares en naturaleza y frecuencia en los tres grupos de tratamiento, e incluyeron hipofosfatemia e hipocalcemia, que se sabe que ocurren con el tratamiento con bisfosfonatos. No se sospechó que ningún efecto adverso renal estuviera relacionado con la medicación de el estudio. A pesar de que existiera una mayor incidencia de anormalidades en la función renal, uremia y retención urinaria en los grupos tratados con Zometa®, cuando se examinaron los hallazgos de laboratorio para creatinina sérica, no se observaron diferencias en los criterios clínicos de toxicidad grados 3 o 4 entre los tres tratamientos primarios o los grupos de retratamiento.

Discusión/conclusiones
Estos resultados demuestran que 4 u 8 mg de Zometa® son superiores a 90 mg de pamidronato disódico en el tratamiento de la HIT moderada a severa y tienen un perfil de seguridad similar al de pamidronato disódico. La proporción de pacientes que consiguen una respuesta completa es significativamente mayor con Zometa® que con pamidronato disódico. Incluso los niveles medios de CSC fueron menores en los pacientes tratados con Zometa® que en los tratados con pamidronato disódico en cada evaluación postratamiento. De igual importancia es el hecho de que los pacientes tratados con Zometa® mantienen unos niveles de CSC clínicamente aceptables durante un período de tiempo significativamente más prolongado que los pacientes tratados con la terapia estándar actual de 90 mg de pamidronato disódico. La respuesta prolongada y el tiempo de infusión mucho más corto de Zometa® representan ambos unos avances adicionales importantes para estos pacientes terminales. Basados en estos datos, Zometa® representa la nueva referencia estándar para el tratamiento de la HIT.

Aunque el tratamiento con 4 mg de Zometa® es casi tan eficaz como el tratamiento con 8 mg en la población global de pacientes con HIT, la dosis de 8 mg de Zometa® normaliza los niveles de calcio al 4º día en una proporción ligeramente superior de pacientes y se asocia con una duración de la respuesta más prolongada y un mayor tiempo hasta la recaída. Sin embargo, estas diferencias pueden tener una importancia clínica menor para el paciente individual.
Más allá, los pacientes incluidos en estos ensayos clínicos presentaron unos niveles basales de CSC elevados, existiendo varios pacientes con valores de 4,5 a 5,0 mmol/L (18 a 20 mg/dl). Debido a que muchos pacientes en la práctica clínica presentan una hipercalcemia menos severa, parece prudente recomendar iniciar el tratamiento en la mayoría de pacientes con la dosis mas baja de 4 mg y reservar la dosis de 8 mg para aquellos pacientes que requieran un retratamiento. Los análisis por subgrupos demostraron que Zometa® presenta una eficacia similar independientemente del género, edad, tipo de tumor, presencia o ausencia de metástasis óseas, o niveles séricos de PTHrP.
La tasa de respuesta de retratamiento del 52% observada en los pacientes con HIT en recaída o refractarios, aunque no es tan espectacular como la tasa del tratamiento inicial, sigue siendo una tasa significativa en esta población de pacientes. La respuesta disminuida de la HIT al retratameinto con bisfosfonatos ha sido sugerida por otros ensayos con un pequeño número de pacientes retratados.^4,5
La tasa de respuesta del 69,7% observada en estos ensayos con 90 mg de pamidronato disódico fue mas baja de lo esperado. En ensayos previos de HIT, se comunica una tasa de normalización del CSC con 90 mg de pamidronato disódico del 100% de los pacientes.^6-8 Entre los factores que se pueden encontrar para justificar esta diferencia están los cambios en el tratamiento del cáncer y las diferencias en los diseños de los estudios. En los estudios previos, solo se evaluaban entre 10 y 20 pacientes a la dosis de 90 mg y los niveles basales de CSC eran inferiores a los niveles de 3,49 mmol/L (13,95 mg/dl) observados en los actuales estudios para los grupos tratados con pamidronato disódico. Los estudios anteriores sobre pamidronato disódico también requerían una hidratación previa al tratamiento con bisfosfonatos de 48 horas y los niveles de hipercalcemia requeridos para entrar en los estudios y la definición de respuesta variaban de estudio a estudio. Es improbable que el menor tiempo de infusión de pamidronato disódico (2 horas) en el estudio de Zometa® juegue un papel significativo en las diferencias observadas en cuanto a eficacia. Estudios previos que comparaban directamente los tiempos de infusión de diferentes bisfosfonatos en la HIT demostraron que la eficacia de pamidronato disódico es independiente de la duración de la infusión.^5,9 Tanto el gran número de pacientes y centros que participan en los ensayos clínicos aquí descritos, como el hecho de que las tasas de respuesta fueran similares entre los diferentes estudios, apoyan la validez de los resultados para pamidronato disódico y Zometa®.
El perfil de seguridad de Zometa® fue similar al de pamidronato disódico. Los eventos adversos más frecuentemente descritos no son inesperados en pacientes con cánceres avanzados, y la frecuencia de cada uno de los diferentes eventos adversos fue generalmente similar entre los pacientes tratados con Zometa® 4mg, 8 mg y pamidronato disódico. La hipocalcemia e hipopotasemia fueron eventos adversos más frecuentemente asociados al tratamiento con Zometa® que al tratamiento con pamidronato disódico, presumiblemente debido a la más potente actividad farmacológica de Zometa®. Sin embargo, esta tendencia no alcanzó ninguna significación estadística.
No se consideró que existiera ninguna relación entre los efectos adversos renales y la medicación en estudio, y la naturaleza multifactorial de disfunción renal en esta población de pacientes dificulta atribuir cualquier relación de causalidad. Sin embargo, tal y como se hace con los bisfosfonatos en general, se debería monitorizar la función renal como parte de la práctica rutinaria.
Como conclusión, ZOMETA® intravenoso ofrece un tratamiento de la HIT más eficaz y más rápido que pamidronato disódico, con un perfil de seguridad similar.

Referencias

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3. Data on file. Novartis Pharma AG.
4. Thiebaud D, Jaeger P, Burckhardt P. Response to retreatment of malignant hypercalcemia with the bisphosphonate AHPrBP (APD): respective role of kidney and bone. J Bone Miner Res. 1990; 5:221-226.
5. Nussbaum SR, Warrell RP Jr, Rude R, et al. Dose-response study of alendronate sodium for the treatment of cancer-associated hypercalcemia. J Clin Oncol. 1993;11:1618-1623.
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9. Gucalp R, Theriault R, Gill I, et al. Treatment of cancer-associated hypercalcemia. Double-blind comparison of rapid and slow intravenous infusion regimens of pamidronate disodium and saline alone. Arch Intern Med. 1994;154:1935-1944.